Volop girl power in deze serie over de heldin Supergirl – gespeeld door Melissa Benoist (bekend van ‘Glee’) – die alles op alles zet om de wereld te redden van het kwaad.
Superman kent iedereen, maar ‘Supergirl’ focust zich op de avonturen van zijn nichtje Supergirl. Kara Zor-El (Melissa Benoist) wordt op 13-jarige leeftijd samen met haar neefje Kal-El op een spaceshuttle richting de aarde gezet wanneer hun planeet Krypton dreigt te vergaan. Maar waar Kal-El zoals gepland veilig op onze planeet belandt én later uitgroeit tot de bekende superheld Superman, blijft zijn nichtje rondzweven in een tijdloze ruimte. 24 jaar later bereikt Kara dan eindelijk toch haar bestemming. Daar probeert ze eerst een normaal mensenleven te leiden, maar wanneer de aarde haar hulp nodig heeft, komen haar krachten en ware identiteit aan het licht. Ze wordt Supergirl!
Vanaf seizoen vier vertolkt Nicole Maines de rol van Nia Nal, die als haar alter ego Dreamer Supergirl helpt in haar strijd om de aarde te redden. Maines is hiermee de eerste trans acteur die een superheld speelt. Daarnaast zet Maines zich in het dagelijks leven ook in voor transgender rechten.